Nació en Torrelaguna, Madrid, en 1436, hijo de hidalgos pobres. Posiblemente fue enviado a la cercana villa de Alcalá de Henares en su adolescencia a hacer estudios de gramática; los continuó en el Colegio Mayor de San Bartolomé en Salamanca; de allí pasó a Roma en donde fue ordenado sacerdote.
Tras el fallecimiento de su padre regresa a España y consigue el arciprestazgo de Uceda, enfrentándose con el arzobispo de Toledo, lo que significó el encarcelamiento de don Gonzalo por el arzobispo Carrillo durante algunos años. A pesar de su reclusión, Cisneros no renunció a su cargo, en el que fue mantenido por el cardenal González de Mendoza, aunque el encierro debió de durar poco tiempo según se deduce en algunas biografías, pues poco después, en 1478, Cisneros era capellán mayor de la catedral de Sigüenza.
Sufrió una profunda crisis espiritual que le llevó a entrar en la orden de los franciscanos; fue entonces cuando sustituyó su nombre de Gonzalo por el de Francisco en honor a San Francisco de Asís. Se encerró en el convento de la Salceda y durante siete años llevó una vida monacal.
De allí lo sacó la Reina Isabel (Isabel la Católica) en el año 1492, tras convencerle de que aceptara ser su confesor, siguiendo los consejos del entonces arzobispo de Toledo, el cardenal González de Mendoza, primer protector de Cisneros.
Fue nombrado provincial de la orden franciscana y acometió en ella una profunda reforma; más tarde reformó el clero secular.
A la muerte del cardenal Mendoza en 1495, fue nombrado arzobispo de Toledo, lo que en la Baja Edad Media era ostentar el mayor poder tras La Corona, al ser Primado de España.
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